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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话｜恢复面对面沟通，中美关系将取得实质性改善吗？******
继中美元首11月在巴厘岛举行会晤后，本月11日至12日，中国外交部副部长谢锋在河北廊坊同来访的美国国务院亚太事务助理国务卿康达、白宫国安会中国事务高级主任罗森伯格举行会谈。这是两国工作团队的又一次面对面沟通。中国外交部发言人12日表示，双方一致认为会谈是坦诚、深入、建设性的，同意继续保持沟通。
中美如何把握好当前的时间窗口，更好地促进对话和交流，推动两国关系重返稳定发展轨道？中新社“东西问·中外对话”邀请美国战略与国际问题研究中心(CSIS)高级顾问甘思德(Scott Kennedy)和北京大学国际关系学院教授、美国研究中心主任王勇展开对话。
王勇表示，中美两国领导人巴厘岛会晤之后，中美关系存在着一种“重置”的可能性。他认为，至少中美现在都感到需要去管控彼此的分歧和竞争，争取在可以合作的领域加强合作和沟通。
视频：【东西问·中外对话】北大王勇教授 ：中美科技创新不是“零和游戏”来源：中国新闻网
不久前亲身到访中国，与北京和上海等地各界人士展开深入交流的甘思德认为，要解决两国当前存在的“回音室”效应，必须有面对面的交流，只有两国学者等各界人士更多往来于对方国家，才能有更加丰富、公开的对话和交流。
对话实录摘编如下：
中新社记者：中美双方在科技创新领域是不是“零和”状态？
王勇：中美之间科技创新符合市场规律，一直互补互促，你追我赶。过去20年以来，美国的资本投入、技术、理念极大促进了中国创新企业的发展，也收获了巨大的利益。借助中国市场，中国企业在大数据、人工智能、互联网经济方面取得非常大的进展。
9月1日，2022世界人工智能大会在上海拉开帷幕，集中展示全球人工智能发展成果。 中新社记者 汤彦俊 摄尽管目前两国存在很多竞争，但在产业创新方面，中美仍是互补的，有非常多的共同利益。就拿芯片产业来说，中国占到全球芯片消费的60%左右。美国目前加强所谓的芯片供应链弹性，让其他的国家和地区在美投资。但最后如果中国不买美国的芯片，美国的芯片企业就失去了中国的市场，会对美国芯片制造业与研发造成非常大冲击。最后由于利润的下降，芯片研发的速度会放慢，又反过来损害美国所谓的国家安全利益。
如果单纯从经济和市场的角度来看，中美之间合作会继续进行。遗憾的是，美国政府正在用政治和国家安全的逻辑取代经济和市场的逻辑。希望美国纠正这种偏执的决策思维方式，选择遵循市场的规律。
甘思德：要恢复比较稳定的关系，强调比较优势，加强科技合作等，两国都要做一些让步和调整才行。
中新社记者：新冠疫情以来，中美之间的面对面对话减少，沟通渠道不够理想，经济领域存在有限“脱钩”的风险，民间层面的人文交流和往来也受阻，我们应该如何改善这个状况？
甘思德：我发现华盛顿和北京处于一个“回音室”的状态，无法得到新的一手信息，所以很难改变这些共识。因此，双方的误解增加，感情下降，日渐疏远。
要解决这些问题，必须要有面对面的交流，通过网上的交流完全不够，反而会增加误会。只有你愿意登上飞机，到别国待一段时间，融入社会进行交流，你才有机会真正地听到别人在说什么，知道他们为什么作出一些选择。
我们需要王勇教授到美国来，美国的中国问题专家去中国。只有我们这么做，才能有比较丰富、公开的对话和交流。
视频：【东西问·中外对话】美智库专家：美中需增强面对面交流，打破“回音室效应”来源：中国新闻网
王勇：甘思德教授上次来北京访问，是在疫情之后，在美国学者当中，至少是最早的(一批学者)之一。对于促进恢复中美之间的人文与学术交流起到非常大的作用，我个人对他的勇气和耐心非常佩服。
如果甘思德教授的同事能发出邀请，(如果)条件允许，我非常乐意跟其他中国学者一道访问美国，继续我们的对话。
中新社记者：近来中美之间似乎释放了一些希望重新规划和定位双方关系的信号。两位如何预判未来中美关系走向？
甘思德：我在北京和华盛顿碰到的好多人已认识到这点，两方已经知道必须加强沟通，也有足够的政治空间进行对话，在某些问题上调整自己的政策。
中共二十大结束到美国中期选举结束之后，中美关系开了一个窗口。我们要抓住机会，谈一谈该如何减少误解，对某些具体问题采取对策，提高双方的互信。应该抓住中美元首在巴厘岛会晤的机会，加强沟通。比如说，我们能不能对经济问题进行定期的磋商。以前有各种各样的机制，例如中美商务部的定期开会，一年一次的两国政府经济与战略对话。我肯定是比大部分在华盛顿的人，要乐观一些。
王勇：现在受到疫情和美国国内政治的影响，中美实际上是缺少沟通和战略互信。但从理性的角度来看，中美两国之间经济优势互补，是天然的合作伙伴。作为安理会两大常任理事国，中美对于地区和全球和平与稳定负有特殊的责任。中美之间存在着非常大的相互学习借鉴、开拓文明互鉴的空间。
中美之间的出路就是增进相互理解，相互欣赏，甚至相互赞美，看到对方的优点，学习对方的长处，在自己的治国理政当中避免不好的地方。基于这种善意和理解，中美关系还有很多出路。我对此相对谨慎乐观。
中新社记者：美国国务院亚太事务助理国务卿康达、白宫国安会中国事务高级主任罗森伯格此次访华，与中国外交部副部长谢锋举行会谈。如何看待会谈的作用？会谈能够给中美关系带来实质性改善吗？
王勇：中美两国领导人巴厘岛会晤之后，中美关系出现了比较大的变化，存在着一种“重置”的可能性。至少中美现在都感到需要去管控彼此的分歧和竞争，争取在可以合作的领域加强沟通和合作。
中美关系之所以出现这种变化，一方面是国际社会的期望，希望中美作为两个大国能够坐下来，为稳定关系，减少双方竞争失控可能对地区和国际秩序所造成的破坏而努力。另一方面， 中美作为全球最大的两个经济体，在稳定和防止全球经济进一步下滑方面负有特殊责任。双方有理由加强宏观经济协调，在能源和粮食安全等方面寻求合作，同时在气候变化等全球性问题上也可以加强合作。
反之，中美之间如果不能管控分歧、竞争，导致失控、擦枪走火，将最终损害两国的利益。从这个意义上讲，减少误判、管控分歧，为竞争装上“防护栏”非常重要，符合双方的利益。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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